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　　”)专题性系列解读已推出两篇解读文章，分别介绍了医疗器械注册环节的医疗器械注册(备案)人相关制度和医疗器械使用环节的二手医疗器械的监管要求。

　　本篇为《条例》专题性解读的第三篇，聚焦分析《条例》加强医疗器械上市后的不良事件监测和再评价的原因及对应管理措施医学器具新闻，并在国家不断加强医疗器械上市后监管的背景下，对医疗器械相关企业给予相应的合规应对建议。

　　根据2019年1月1日生效的《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》(“《监测管理办法(2019)》”)，医疗器械不良事件(Medical Device Adverse Event)是指已上市的医疗器械，在正常使用情况下发生的，导致或可能导致人体伤害的各种有害事件[1]。值得注意的是，和药品不良反应[2]有所不同，《监测管理办法(2019)》对于医疗器械不良事件的定义删除了《监测管理办法(2008)》中“质量合格”的表述[3]，即因医疗器械产品质量问题导致的伤害事件或故障事件均属于医疗器械不良事件的范围。

　　医疗器械不良事件根据其严重程度和受害人数规模还可以进一步进行区分，具体而言：

　　可分为医疗器械严重不良事件和医疗器械一般性不良事件。属于“严重伤害”的情形包括(1)危及生命；(2)导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤;以及(3)必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤[4]。

　　，还可分为个例医疗器械不良事件和群体医疗器械不良事件。群体医疗器械不良事件，是指同一医疗器械在使用过程中，在相对集中的时间、区域内发生，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁的事件[5]。

　　不同类型的医疗器械不良事件监测在报告时限、监管力度和法律责任方面均有所不同，因《监测管理办法(2019)》予以了明确规定，本文在此不予以赘述。

　　众所周知，医疗器械在疾病的预防、诊断、监护、治疗、缓解等方面具有非常重要的作用，其质量关乎使用者(患者)健康和生命安全。医疗器械作为医疗辅助器具，特别是高风险的植入性医疗器械(如，心血管内支架、心脏瓣膜、眼内晶体植入物等)，因和不同体质、症状的患者接触，且连接人体核心的器官组织，其使用过程的风险天然地很难被完全消除。

　　医学实践认为，医疗器械的安全性与性能取决于两个关键要素：产品和使用。上市前审查有助于质量控制，而上市后监测确保使用中的医疗器械是安全有效的[6]。以非免于临床试验的第III类医疗器械为例，虽经过漫长而严格的临床试验和严密的审评审批后获准上市，但医疗器械临床试验是在有限的受试群体和严格的质量控制体系下开展的，临床试验过程中未必能够完全反应医疗器械在实际使用中的各项风险情况。医疗器械被批准上市，只能表明该医疗器械根据上市前评价研究和审评审批，已知风险和已知效益相比是一个风险可接受的产品，但相对于产品的整个生命周期和使用范围来说，它仅仅是风险评价的阶段性结论。对比于上市前审查，上市后医疗器械管理的核心在于风险管理，其目的是降低损害发生的概率和减轻损害的后果，以使风险达到可接受的水平。

　　因此，在产品上市后的大规模使用过程中，需对医疗器械不良事件进行监测，通过及时有效地收集、反馈不良事件，不断发现那些无法预见的与产品安全、性能相关的问题，进而采取必要的风险控制措施(例如，改进产品设计及生产工艺、修改说明书、增加警示标签、实施产品召回以及撤销产品注册证等)，以防止不良事件的重复发生，进而有效地保障使用者(患者)的健康和生命安全。

　　和药品不良反应报告原则一样，医疗器械不良事件报告也遵循可疑即报的原则，即怀疑某事件为医疗器械不良事件时，均可以作为医疗器械不良事件进行报告[7]。不良事件的报告义务主体为医疗器械注册(备案)人、生产经营企业和使用单位，境外注册(备案)人的境内指定人应承担境内销售的进口医疗器械的不良事件报告。除前述主体之外，其他单位和个人发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件，均由有权向负责药品监管的部门或者医疗器械不良事件监测技术机构报告。

　　基于《监测管理办法(2019)》规定，医疗器械不良事件报告和处理(含再评价)及医疗器械召回的流程一般如下：

　　高效、及时地获取不良事件信号离不开信息化手段。目前，国家药监局已建立完善国家医疗器械不良事件监测信息系统，注册(备案)人、经营企业和二级以上医疗机构应当注册为国家医疗器械不良事件监测信息系统用户，主动维护其用户信息，报告医疗器械不良事件。

　　自2010年开始，国家药监局开始每年发布《国家医疗器械不良事件监测年度报告》，总结分析上年度医疗器械不良事件监测总体情况。如2021年3月29日，国家药监局发布了《国家医疗器械不良事件监测年度报告(2020年)》(“《报告》”)，对2020年度的医疗器械不良事件监测工作进展和全国不良事件报告总体情况进行了总结，并对收集数据进行了详细的统计分析。《报告》显示，2020年度国家医疗器械不良事件监测信息系统接收到医疗器械不良事件报告53万余份，每百万人口平均报告数为402份，比上年增加35.35%；28个省(自治区、直辖市)的医疗器械不良事件报告县级覆盖率达到100%，反映出我国医疗器械不良事件报告意识不断增强、报告收集能力有效提升。

　　截至2020年12月31日，在全国医疗器械不良事件监测信息系统注册的基层用户(包括注册(备案)人胜利体育、经营企业和使用单位)共350,973家，其中注册(备案)人27,195家，占用户总数的7.75%；经营企业198,833家，占用户总数的56.65%；使用单位124,945家，占用户总数的35.60%(详见下图)。可见医疗器械不良事件监测信息系统注册的基层用户基数大、覆盖率高，且主要为医疗器械经营企业和使用单位。

　　随着国外先进医疗器械安全监测技术的引入，我国从2002年试点工作开始逐步推进医疗器械不良事件监测和监管。近20年内，我国陆续颁布了十余部国家层面的医疗器械不良监测相关行政法规、部门规章及技术规范等文件(见下表，方框标绿为现行失效文件[8])，不良事件监测工作逐步制度化、正规化、常态化。

　　在国家监管的基础上，各省市也相继出台了相应的医疗器械突发性群体不良事件应急预案。此外，上海市药监局2019年12月27日还特别出台了《上海市个例医疗器械不良事件报告指南(试行)》，以进一步加强医疗器械不良事件监测工作及提高医疗器械不良事件报告数量和质量。

　　《条例》在医疗器械不良事件监测及再评价方面的修订，主要以《监测管理办法(2019)》为依据，从行政法规层面进一步明确医疗器械不良事件监测的主体责任和再评价结果应用等。我们对《条例》的几个修改要点分析总结如下：

　　如我们在《条例》系列文章第一篇《医疗器械注册(备案)人相关制度解读》提到，《条例》全面落实了医疗器械注册(备案)人制度，该制度的核心要义是医疗器械注册人是医疗器械的“出品人”，对研制、生产、经营、使用全过程的医疗器械安全性、有效性依法承担责任。因此，针对医疗器械上市后的不良事件监测环节，《条例》在第5章“不良事件的处理与医疗器械的召回”部分的修订也紧扣医疗器械注册(备案)人制度，强化了注册(备案)人上市后管理责任。

　　医疗器械不良事件监测责任主体的变化是《条例》相较于《条例(2017)》的首要修订亮点。《条例(2017)》第47条规定，医疗器械不良事件监测和报告义务主体是医疗器械生产经营企业和使用单位；而《条例》第62条明确规定，医疗器械注册(备案人)承担不良监测的核心职责与义务，医疗器械生产经营企业、使用单位则充当协助的角色。

　　此外，《条例》对于注册(备案)人在不良事件监测方面的主要义务做出了明确规定，包括建立医疗器械不良事件监测体系、配备专业人员、主动收集报告、及时调查分析评价、主动控制风险、及时发布风险信息并开展上市后研究等。

　　根据现行监管实践，医疗器械不良事件监测的监管机构主要是各级药监部门和卫生行政部门。二者相互配合，但监管对象各有侧重：药品监管部门负责本行政区域内医疗器械不良事件监测和再评价的监督管理工作，并主要针对上游的注册(备案)人和经营企业进行监督检查；而下游的医疗机构等医疗器械使用单位，则由药监部门会同同级卫生行政部门进行监督检查[10]。

　　有鉴于此，《条例》第64条第3款新增了各监管机构对医疗器械不良事件监测情况互相通报制度，要求各监管机构之间应当及时通报监管信息，以便于主管机构能够及时采取处理措施，控制医疗器械各环节的风险。

　　“医疗器械再评价”是指对已注册或者备案、上市销售的医疗器械的安全性、有效性进行重新评价，并采取相应措施的过程[11]。

　　根据《条例(2017)》规定，医疗器械再评价由省级以上药监部门负责开展，而《条例》则修改了这种政府“保姆式”的再评价单一体系，采取了注册(备案)人主动开展和药监部门组织开展并行的两种再评价方式。注册(备案)人主动开展再评价的，应根据再评价结果，采取相应控制措施胜利体育，对已上市医疗器械进行改进、注册变更或者备案变更，对于不能保证安全、有效的医疗器械应主动申请注销医疗器械注册证或者取消备案。注册(备案)人未申请的，将由负责药品监管的部门注销产品注册证或者取消备案。

　　较《条例(2017)》第68条，在法律责任方面，《条例》第89条扩大了不良事件监测的责任主体范围(如，增加医疗器械注册(备案)人作为责任主体)、增加了违规处罚情形(如，未按照规定制定上市后研究和风险管控计划并保证有效实施，未按规定建立并执行产品追溯制度)、上调了罚款金额(如，罚款起点额由0.5万增至1万，罚款最高额由2万增至10万)、对单位和责任人采取双罚制(如，对直接责任人员处以1-3万罚款)等。

　　随着全球范围对药物警戒的推行和患者权益的保护，我国对于医疗器械上市后监管及临床使用安全越发重视，而医疗器械不良事件监测和再评价作为医疗器械上市后监管体系中的重要环节，在保障医疗器械使用安全领域发挥越来越重要的作用。面对这一监管趋势，医疗器械生命周期的参与方都应履行各自的合规义务，共同创造出维持和完善医疗器械安全性与产品性能的理想条件。

　　《条例》对于医疗器械注册(备案)人的不良事件监测和再评价工作提出了严格的要求。对于医疗器械注册(备案)人而言，如何在医疗器械生产质量体系中落实医疗器械不良事件监测和再评价工作，确保自身产品在上市后的安全有效是现阶段亟待思考和推进的工作。对此，我们建议医疗器械注册(备案)人：

　　为了对医疗器械注册(备案)人开展不良监测和再评价工作给与技术方面的指导，国家药监局在2020年陆续颁布了《医疗器械注册人开展不良事件监测工作指南》《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》《医疗器械注册人开展产品不良事件风险评价指导原则》等文件，前述文件较为细致地介绍了建立医疗器械不良事件监测和风险评价体系的工作要点和程序，对医疗器械注册(备案人)具有重要的指导意义。医疗器械注册(备案人)应当以《条例》及GMP为基础，紧密关注监管部门医疗器械不良监测相关的法律动态并落实技术指导文件，从而使自身的质量管理体系、人员配备、报告程序等更好地满足监管部门的要求和目标。

　　部分注册(备案)人担心不良事件上报后的后续处置措施(如召回、退市等)可能影响企业声誉和经济效益，因此不愿主动上报。《条例》加重了注册(备案)人违反医疗器械不良事件监测义务的法律后果，抱有这种侥幸心理的企业将面临的不良影响可能不限于企业声誉和经济效益，甚至可能直接被吊销许可证照，从而无法再开展相应的生产经营活动。

　　因此，医疗器械注册(备案)人应当对医疗器械不良事件监测和再评价工作予以充分重视，加强员工培训，按照规定实施主动监测、定期自查和再评价。

　　医疗器械经营企业是注册(备案)人和医疗机构之间的连接桥梁，除了建立本单位医疗器械不良事件监测工作制度外，经营企业还应为医疗机构提供医疗器械的使用培训和技术支持，确保临床医生掌握规范的医疗器械操作技巧，降低不良事件发生概率。

　　医疗机构应将医疗器械不良事件监测纳入医疗机构质量安全管理重点工作：配备相应机构和人员，收集患者投诉和不良事件信息，及时向注册(备案)人和按照要求向监测机构报告，并配合注册(备案)人和监管部门开展调查、评价等工作。

　　此外，医疗机构应加强对临床医生等操作人员的培训，以确保其可以正确操作器械和熟悉医疗器械注册(备案)人给出的指示、禁忌以及操作流程。作为和患者的直接沟通者，临床医生操作医疗器械所积累的相关经验，也可和其他操作者或上游医疗器械相关企业反馈、分享。

　　虽然我国已经逐步建立和完善医疗器械不良事件监测及上市后监管体系，但和美国等有相对成熟监管体系的发达国家相比，我国在医疗器械不良事件整体监管方面还有众多不足之处。例如，我国目前不良事件的报告主体比例仍存在失衡问题：《报告》显示，2020年度医疗器械不良事件报告中，使用单位上报占报告总数的85.03%，经营企业上报占报告总数的12.85%，而由注册(备案)人上报的仅占报告总数的2.09%。由此可见，不良事件上报依然高度依赖于使用单位。而在美国，不良事件的上报通常不是医疗服务提供者，大部分来自于医疗器械制造商及其经营单位[12]。我们认为，在《条例》出台之后，我国医疗器械注册(备案)人及其经营单位对于医疗器械上市后的主动安全监测能力和质量管理水平将会进一步提高。

　　《条例》的颁布对于以医疗器械注册(备案)人为主的医疗器械生命周期参与方提出了新的要求，各方应不断完善医疗器械上市后安全监管体系，帮助终端使用者(患者)享受医疗器械在预防、诊断和治疗疾病方面先进功效的同时，能够最大限度地减少医疗器械可能带来的损害风险。

　　最后，世辉生命健康团队将继续为读者带来《条例》的深入分析、解读，欢迎各位读者订阅并和我们沟通讨论。胜利体育胜利体育胜利体育